Hiperprolaktinemijos diagnostika ir gydymas


HIPERPROLAKTINEMIJOS DIAGNOSTIKA IR GYDYMAS
Med.m.dr. Agnė Abraitienė, Rūta Bartulytė (VU MF)
 ĮVADAS
 

Prolaktiną gamina ir išskiria hipofizės laktotropinės ląstelės. Jų veiklą slopina pagumburio ląstelių gaminamas dopaminas, kuris iš pagumburio per piltuvėlį patenka į hipofizę ir veikia laktotropinių ląstelių D2 receptorius ([1]). Jeigu dėl bet kokių priežasčių sutrinka dopamino patekimas iš pagumburio į hipofizę, prolaktino sekrecija didėja ir vystosi hiperprolaktinemija. Kiti veiksniai, skatinantys prolaktino sintezę ir sekreciją, yra estrogenai, tirotropiną atpalaiduojantis hormonas ir dopamino receptorių antagonistai. Nėštumas ir žindymas yra būklės, kurioms būdinga ženkli fiziologinė hiperprolaktinemija. Išreikštą patologinę  hiperprolaktinemiją dažniausiai sukelia hipofizės laktotropinių ląstelių adenomos - prolaktinomos, sudarančios apie 40% visų hipofizės navikų. Hiperprolaktinemija gali išsivystyti ir dėl farmakologinio ar patologinio poveikio pagumburio-hipofizės dopaminerginiams ryšiams arba dėl prolaktino klirenso sumažėjimo. Nepriklausomai nuo sukėlusių priežasčių, patologinė hiperprolaktinemija gali pasireikšti hipogonadizmu, nevaisingumu ir galaktorėja, arba gali būti besimptomė ([2], [3], [4]). Kaulų tankio sumažėjimas išsivysto kaip antrinis simptomas dėl hiperprolaktinemijos sukeliamo lytinių hormonų sekrecijos slopinimo. Moksliniai tyrimai rodo, jog apytiksliai 25% moterų, sergančių hiperprolaktinemija, randamas sumažėjęs stuburo kaulinis tankis ([5]) ir jis ne visuomet atsistato normalizavus prolaktino sekreciją.
Epidemiologinių tyrimų duomenimis prolaktinoma serga 6-50 / 100 000 populiacijos ([6], [7]). Moterims hiperprolaktinemija diagnozuojama tris kartus dažniau nei vyrams, ši patologija dažniausiai nustatoma 25-34 metų amžiaus moterų grupėje ([8]). Retais atvejais prolaktinomos diagnozuojamos vaikystėje ar paauglystėje.
 
HIPERPROLAKTINEMIJOS PRIEŽASTYS

Daugelis fiziologinių būklių, įskaitant nėštumą, maitinimą krūtimi, stresą, fizinį krūvį ir miegą, o taip pat kai kurie vaistai, inkstų, skydliaukės ir sisteminės ligos bei galvos smegenų augliai gali sukelti prolaktino koncentracijos padidėjimą (1 lentelė) ([9]). Todėl pacientams, sergantiems simptomais pasireiškiančia nefiziologine hiperprolaktinemija, rekomenduojama ekskliuduoti dopaminerginę sistemą veikiančių medikamentų vartojimą ir ištirti juos dėl dažniausių hiperprolaktinemiją sukeliančių patologijų: inkstų funkcijos nepakankamumo, hipotirozės ir hipofizės bei paraseliarinių navikų.
Nežymi hiperprolaktinemija gali pasireikšti pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, nes sulėtėja prolaktino klirensas ir suintensyvėja prolaktino gamyba ([10]). Dializė nekeičia prolaktino koncentracijos serume, tačiau po inkstų transplantacijos prolaktino apykaita tampa normali. Prolaktino sekreciją skatina pagumburio gaminamas tirotropiną atpalaiduojantis hormonas, todėl kai kuriems pacientams, sergantiems pirmine hipotiroze, pasireiškia nežymi hiperprolaktinemija, kuri išnyksta paskyrus gydymą levotiroksinu ([11]).  Kadangi pagumburio dopaminas slopina prolaktino sekreciją, bet kokių hipofizės navikų ar kitų paraseliarinių darinių sukeltas hipofizės piltuvėlio pakenkimas ar suspaudimas lemia hiperprolaktinemiją, kuri dažniausiai būna saikinga ([12]). Kartais hiperprolaktinemijos priežasties nepavyksta nustatyti. Mažiau nei 10% pacientų, sergančių idiopatine hiperprolaktinemija, vėliau nustatoma hipofizės mikroadenoma ([13]), o maždaug 30% pacientų, sergančių idiopatine hiperprolaktinemija, prolaktino koncentracija normalizuojasi savaime ([14]).
 
1 lentelė. Dažniausios hiperprolaktinemijos priežastys
FIZIOLOGINIAI VEIKSNIAI PATOLOGINIAI VEIKSNIAI
Lytinis aktas Pagumburio-hipofizės piltuvėlio pažeidimas:
Fiziniai pratimai Granuliominės ligos
Laktacija Limfocitinis hipofizitas
Nėštumas Radiacija
Miegas Navikai: kraniofaringioma, germinoma, metastazės pagumburyje, meningioma, hipofizės darinio išplitimas virš turkiškojo balno
Stresas Hipofizės adenomos, sukeliančios piltuvėlio kompresiją
FARMAKOLOGINIAI VEIKSNIAI Ratkės cista
Prieštraukuliniai vaistai Hipofizės hipersekrecija:
Antidepresantai Akromegalija
Antihistamininiai vaistai (H₂) Idiopatinė hiperprolaktinemija
Antihipertenziniai vaistai (verapamilis) Makroprolaktinemija
Vaistai, išeikvojantys katecholaminus (rezerpinas) Prolaktinoma
Dopamino receptorių blokatoriai (metoklopramidas) Sisteminės ligos:
Dopamino sintezės inhibitoriai (α-metildopa) Krūtinės sienos trauma, operacija
Estrogenai: geriamieji kontraceptikai Juosiančioji pūslelinė
Neuroleptikai/antipsichotiniai vaistai Lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas
Opiatai ir opiatų antagonistai Kepenų cirozė
Adaptuota pagal Melmed ir Kleinberg (9).  
 

HIPERPROLAKTINEMIJOS DIAGNOSTIKA
 
Prolaktino koncentracijos kraujo serume tyrimas laikomas gana tiksliu laboratoriniu tyrimu, todėl klinikinėje praktikoje hiperprolaktinemijos diagnostika paprastai nesukelia problemų. Hiperprolaktinemijos diagnozės nustatymui rekomenduojamas vienkartinis prolaktino koncentracijos kraujo serume matavimas. Koncentracija, viršijanti viršutinę normos ribą, patvirtina hiperprolaktinemijos diagnozę.  Prolaktino tyrimas gali būti imamas bet kuriuo paros metu. Vieno tyrimo dažniausiai pakanka diagnozei nustatyti, tačiau, jei kyla abejonių, mėginio ėmimas gali būti kartojamas kitą dieną arba imant kraujo tyrimus 15-20 min. intervalais, nes prolaktinui būdinga pulsinė sekrecija ([15]). Kartais nedidelę hiperprolaktinemiją sąlygoja stresas dėl venos punkcijos. Hiperprolaktinemijos diagnostikai nerekomenduojami dinaminiai prolaktino sekrecijos tyrimai, nes dinaminiai testai naudojant tirotropiną atpalaiduojantį hormoną, L-dopa ar domperidoną hiperprolaktinemijos diagnostikai  nėra pranašesni už vienkartinį serumo prolaktino matavimą (15).
Prolaktinomų atveju prolaktino koncentracija serume dažniausiai koreliuoja su naviko dydžiu, ir daugumai pacientų, kuriems prolaktino koncentracija yra padidėjusi virš 10 kartų, randama prolaktinoma. Makroprolaktinomoms (adenomoms >10 mm) dažniausiai būdinga 10-20 kartų padidėjusi prolaktino koncentracija.  Šis ryšys tarp prolaktino koncentracijos serume ir naviko dydžio ne visuomet pastovus, naviko dydis ir prolaktino koncentracija gali neatitikti (15). Viena iš galimų šio neatitikimo priežasčių yra „kablio efektas“. Tai tyrimo artefaktas, kuris gali įvykti tuomet, kai, atliekant imunoradiometrinius tyrimus, dėl didelės prolaktino koncentracijos serume įsotinami antikūnai. Todėl gaunamos klaidingai žemos prolaktino koncentracijos kraujyje reikšmės. Jei gaunama prolaktino koncentracija yra mažesnė, nei tikėtasi, rekomenduojama pakartoti tyrimą praskiedus mėginį santykiu 1:100, taip išvengiant galimo kablio efekto.
Vaistai dažniausiai sukelia saikingą hiperprolaktinemiją, tačiau tam tikri medikamentai, veikiantys dopamino apykaitą (tarp jų risperidonas ir metoklopramidas), gali salygoti 8-10 kartų padidėjusią prolaktino koncentraciją ([16]).
Jeigu hiperprolaktinemija atsiranda dėl hormonų nesekretuojančios hipofizės adenomos, sutrikdančios ryšius tarp pagumburio ir hipofizės, prolaktino koncentracijos padidėjimas dažniausiai būna nedidelis. Kai paciento, sergančio hipofizės makroadenoma, prolaktino koncentracija yra mažesnė nei tikėtasi, tyrimą reikėtų pakartoti praskiedus serumo mėginį santykiu 1:100. Šis veiksmas padės išvengti galimo kablio efekto ir atskirti didelę prolaktinomą nuo didelės nefunkcionuojančios adenomos ([17]).
Pacientams, kuriems nustatoma besimptomė hiperprolaktinemija, rekomenduojama atlikti tyrimą dėl makroprolaktino. Nors 85% cirkuliuojančio prolaktino sudaro monomerinė forma (23,5 kDa), serume taip pat yra kovalentiškai susijungusio dimero, „didelio prolaktino“, ir daug didesnio polimerinės formos „didelio didelio prolaktino“. Terminas makroprolaktinemija apibūdina būklę, kai kraujyje cirkuliuoja daug didelės molekulinės masės makroprolaktino. Makroprolaktinas yra mažesnio biologinio aktyvumo, todėl makroprolaktinemija turėtų būti įtariama tuomet, kai nustatoma hiperprolaktinemija, tačiau nepasireiškia tipiški hiperprolaktinemijos simptomai ([18]). Retrospektyviniai tyrimai parodė, kad makroprolaktinemija randama maždaug 40% pacientų, kuriems diagnozuota hiperprolaktinemija ([19]).

VAISTŲ SUKELTA HIPERPROLAKTINEMIJA

Dažniausia ne navikinės kilmės hiperprolaktinemijos priežastis yra vaistai. Neuroleptikai/antipsichotiniai vaistai yra vieni dažniausiai sukeliančių hiperprolaktinemiją (1 lentelė). 40-90%  pacientų, vartojančių tipinius antipsichotinius vaistus (pvz., fenotiazinus ar butirofenonus), o taip pat 50-100% pacientų, vartojančių risperidoną, pasireiškia hiperprolaktinemija ([20]). Nors kai kuriems pacientams su vaistų sukelta hiperprolaktinemija simptomai nepasireiškia, moterims gali išsivystyti galaktorėja ir amenorėja, o vyrams - sumažėjęs lytinis potraukis ir erekcijos sutrikimai ([21]). Moterims, vartojančios hiperprolaktinemiją sukeliančius antipsichotinius vaistus, padidėja osteoporozės rizika ([22]).
Vaistų sukelta hiperprolaktinemija dažniausiai būna saikinga: prolaktino koncentracija kraujyje padidėja iki 4 kartų, bet metoklopramidas, risperidonas ir fenotiazinai gali lemti prolaktino koncentracijos padidėjimą virš 10 kartų dėl dopamino receptorių blokuojančio poveikio. Mokslinių tyrimų duomenimis, hiperprolaktinemija išsivystė 29 - 81% pacientų, vartojusių risperidoną, olanzepiną, ziprazidoną ir tipinius antipsichotinius vaistus ([23]).
Verapamilis sukelia hiperprolaktinemiją 8,5% pacientų ([24]), galimai dėl dopamino sekrecijos pagumburyje slopinimo. Nežymią hiperprolaktinemiją gali sukelti opiatai ir kokainas ([25]). Estrogenų reikšmė hiperprolaktinemijos išsivystyme yra ginčytina (24). 12-30% moterų, vartojančių geriamuosius kontraceptikus, pasireiškia nedidelis prolaktino koncentracijos kraujyje padidėjimas, bet hiperprolaktinemija nėra  laikomas kontraindikacija šių vaistų vartojimui ([26]).
Pacientams, kuriems pasireiškia simptomai ir įtariama vaistų sukelta hiperprolaktinemija, rekomenduojama nutraukti vaistų vartojimą 3 dienoms arba pakeisti juos alternatyviais vaistais bei pakartotinai pamatuoti prolaktino koncentraciją serume ([27]). Antipsichotiniai vaistai neturėtų būti keičiami ar nutraukiami be pacientą gydančio psichiatro konsultacijos. Jei vaistų vartojimo nutraukti negalima ir hiperprolaktinemijos pasireiškimo pradžia nesutampa su gydymo pradžia, rekomenduojame atlikti hipofizės MRT tam, kad būtų galima atskirti vaistų sukeltą hiperprolaktinemiją nuo hiperprolaktinemijos dėl hipofizės ar pagumburio darinių.
Vaistų sukeltos hiperprolaktinemijos gydymą rekomenduojama pradėti nuo vaistų vartojimo nutraukimo, jei tai kliniškai įmanoma. Jei to negalima padaryti, vaistai turėtų būti pakeisti kitais panašaus veikimo vaistais, nesukeliančiais hiperprolaktinemijos. Jei hiperprolaktinemiją sukeliančio vaisto vartojimas negali būti nutrauktas arba pakeistas kitu, ir pacientui pasireiškia hipogonadizmo simptomai ar kaulų masės mažėjimas, galima skirti estrogenų, testosterono terapija arba gydymą dopamino agonistais (27). Vis dar nėra vieningos nuomonės, ar gydyti dopamino agonistais pacientus, kuriems diagnozuota antipsichotinių vaistų sukelta hiperprolaktinemija. Kai kurie tyrimai rodo, kad gydymas dopamino agonistais normalizuoja prolaktino koncentraciją kraujyje tik iki 75% tokių pacientų, tačiau gali lemti psichozės paūmėjimą.

PROLAKTINOMOS GYDYMAS

Rekomenduojama neskirti gydymo dopamino agonistais pacientams, kuriems nustatyta besimptomė mikroprolaktinoma. Mikroadenoma sergančioms pacientėms, kurioms pasireiškia amenorėja, galima skirti gydymą dopamino agonistais arba geriamaisiais kontraceptikais, jeigu jos nenori pastoti. Šios rekomendacijos pagrįstos klinikinių tyrimų duomenimis, kurių patirtis rodo, jog neskiriant jokio gydymo mikroadenomos auga retai (14), o skiriant gydymą geriamaisiais kontraceptikais ar estrogeno/progesterono pakaitine terapija naviko didėjimas nepasireiškia ([28]).
Pacientams, sergantiems simptomus sukeliančia mikroprolaktinoma ar makroprolaktinoma, rekomenduojama skirti gydymą dopamino agonistais. Šie vaistai sumažina prolaktino koncentraciją, taip pat turi naviko dydį mažinantį poveikį. Kaip pirmo pasirinkimo dopamino agonistas rekomenduojamas kabergolinas, nes jis pasižymi didesniu veiksmingumu nei senesnis dopamino agonistas bromokriptinas, taip pat rečiau sukelia nepageidaujamus reiškinius (27). Mokslinių tyrimų duomenimis, skiriant kabergoliną pacientams su mikro- arba makroprolaktinoma, prolaktino koncentracijos normalizavimas pasiekiamas 77-95% atvejų, 92% pacientų stebimas ženklus naviko sumažėjimas ([29]). Nėra aišku, kodėl kabergolinas yra veiksmingesnis už bromokriptiną, tačiau didesnis efektyvumas gali būti aiškinamas faktu, kad kabergolinas turi didesnį afinitetą dopamino receptoriams. Kadangi vartojant kabergoliną pašalinių poveikių dažnis yra ženkliai mažesnis, labiau tikėtina, kad pacientai laikysis gydymo rekomendacijų.
Gydymo dopamino agonistais metu rekomenduojama periodiškai, kas 1-2 mėn., matuoti prolaktino koncentraciją serume ir palaipsniui didinti vaistų dozes iki tol, kol bus pasiekta normali prolaktino koncentracija bei atstatyta lytinių liaukų funkcija. Rekomenduojama kartoti hipofizės MRT kas vienerius metus ir stebėti prolaktinomos tūrio dinamiką. Jei prolaktino koncentracija didėja nepaisant gydymo dopamino agonistais, jei pasireiškia nauji simptomai, pvz.: galaktorėja, regėjimo sutrikimai, galvos skausmas ar hipopituitarizmas, rekomenduojama atlikti galvos MRT dažniau. Pacientams, kuriems makroprolaktinoma yra šalia regos nervų kryžmės arba ją liečia, rekomenduojama ištirti akiplotį (27).
Pacientams, kuriems dopamino agonistais buvo skirti mažiausiai 2 metus, kuriems prolaktino koncentracija serume normalizavosi ir kuriems nebenustatoma matomų naviko likučių MRT, rekomenduojama dopamino agonistų dozes palaipsniui mažinti ir nutraukti (27). Neseniai atliktų klinikinių tyrimų duomenys rodo, jog daugumai pacientų, kuriems pasiekta normoprolaktinemija ir kuriems naviko likučių nėra matoma, galima saugiai nutraukti dopamino agonistų vartojimą. Hiperprolaktinemijos recidyvo po vaistų vartojimo nutraukimo rizika svyruoja nuo 26 iki 69% ([30]), ši rizika tiesiogiai proporcinga prolaktino koncentracijai diagnozės nustatymo metu ir pradiniam naviko dydžiui. Atkryčiai dažniausiai pasireiškia per vienerius metus po vaistų vartojimo nutraukimo. Pacientams, kuriems po 2 metų gydymo pasiekta normali prolaktino koncentracija ir nėra matomų naviko likučių, ir, kuriems dopamino agonistų dozės buvo mažinimos arba jų vartojimas laipsniškai nutrauktas, rekomenduojama kartoti prolaktino koncentracijos serume matavimus kas 3 mėnesius pirmais metais ir kasmet vėliau. Hipofizės MRT rekomenduojama kartoti tuomet, jei prolaktino koncentracija padidėja virš normos ribų (27). Moterims, sergančioms mikroprolaktinoma, kurioms nepavyko pasiekti visiško naviko išnykimo, galima laipsniškai nutraukti dopaminerginį gydymą, kai pasireiškia menopauzė. Tokioms pacientėms rekomenduojama kasmet atlikti MRT hipofizės naviko tūrio dinamikos įvertinimui (27).

GYDYMUI ATSPARI PROLAKTINOMA

Atsakas į dopamino agonistus yra įvairus. Daugumai prolaktinoma sergančių pacientų, kurie gydomi standartinėmis dopamino agonistų dozėmis, prolaktino koncentracija normalizuojasi, o naviko dydis sumažėja. Tačiau kai kuriems pacientams gydymo efektas būna ne toks išreikštas. Atsparumas dopamino agonistams apibrėžiamas kaip būklė, kuomet gydant maksimaliomis toleruojamomis dopamino agonistų dozėmis nepasiekiama prolaktino koncentracijos normalizacija, o naviko dydis sumažėja mažiau nei 50% (2). Kai kuriems pacientams gali pasireikšti prieštaringas atsakas, t.y. naviko dydžio sumažėjimas be prolaktino koncentracijos normalizavimosi ir atvirkščiai.
Mikroadenomos rečiau būna atsparios dopamino agonistams nei makroadenomos. Gydant kabergolinu, normalios prolaktino koncentracijos nepavyksta pasiekti 10% procentų pacientų, sergančių mikroadenomomis ir 18% pacientų, sergančių makroadenomomis ([31]). Be to, atsparumas dopamino agonistams būdingesnis  vyrams nei moterims ([32]).
Pacientams, kuriuos gydant standartinėmis dopamino agonistų dozėmis nepasiekiamas prolaktino koncentracijos serume sumažėjimas iki normos ar reikšmingas naviko dydžio sumažėjimas, rekomenduojama didinti vaistų dozę iki maksimalios toleruojamos dozės prieš siūlant pacientui operacinį gydymą (27). Dozės didinimas turėtų būti laipsniškas ir vykdomas atsižvelgiant į prolaktino koncentraciją. Pacientams, kuriems bromokriptinas yra nepakankamai efektyvus, rekomenduojama šį vaistą pakeisti  kabergolinu. Maždaug 25% pacientų prolaktinomos yra atsparios gydymui bromokriptinu ir 80% šių pacientų galima pasiekti prolaktino koncentracijos normalizavimą skiriant kabergoliną (31, [33]). Jokie klinikiniai tyrimai nepalygino skirtingų dopamino agonistų naviko masę mažinančio efekto. Vis dėlto, įvairių tyrimų rezultatai rodo, kad bromokriptinas sumažina hipofizės naviko dydį maždaug 50% dviems trečdaliams pacientų, tuo tarpu vartojant kabergoliną naviko sumažėjimas pasireiškia daugiau nei 90% pacientų (27).
Svarbu prisiminti, kad ilgalaikis kabergolino vartojimas didelėmis dozėmis sukelia širdies vožtuvų patologiją, dėl kurios gali pasireikšti jų nepakankamumas ([34]). Mokslinių tyrimų duomenys rodo, jog, priešingai nei didelės dozės,  standartinės kabergolino dozės nėra susiję su kliniškai reikšminga vožtuvų patologija ([35]), todėl pacientams, gaunantiems įprastas kabergolino dozes (1-2 mg/sav.), nerekomenduojamas periodinis echokardiografinis stebėjimas (27).
Transfenoidalinė operacija rekomenduojama tiems prolaktinoma sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia simptomai, ir kurie netoleruoja didelių kabergolino dozių, arba tiems, kuriems gydymas dopamino agonistais yra neefektyvus (27). 7-50% chirurgiškai pašalintų prolaktiną sekretuojančių navikų atsinaujina. Operacijos komplikacijos, tokios kaip  hipopituitarizmas, necukrinis diabetas, smegenų skysčio tekėjimas ir infekcija, rečiau pasitaiko didesnį patyrimą turitiems hipofizės chirurgams ([36]).
Pacientams, kuriems nepavyko chirurginis gydymas, arba kurie serga agresyvia ar piktybine prolaktinoma, siūloma skirti spindulinį gydymą. Prolaktino koncentracijos normalizavimas pasiekiamas maždaug trečdaliui pacientų, gydytų radioterapija (2). Nors radioterapija gali sustabdyti naviko augimą, tačiau gali prireikti iki 20 metų maksimaliam efektui pasiekti. Spindulinė terapija gali sąlygoti hipopituitarizmo išsivystymą ir, retais atvejais, galvinių nervų pažeidimą ar antrinio naviko formavimąsi ([37]).

PIKTYBINĖ PROLAKTINOMA

Piktybinė prolaktinoma pasižymi metastatiniu plitimu centrinėje nervų sistemoje ar už jos ribų. Piktybinės prolaktinomos yra retos – iki šiol aprašyti maždaug 50 atvejų. Histologiškai atskirti hipofizės karcinomą nuo adenomos neįmanoma. Kol kas nėra patikimų patologinių žymenų, pagal kuriuos būtų galima prognozuoti galimą prolaktinomos piktybiškumą. Dažniausiai pacientas, sergantis invazyvia prolaktinoma, jau būna gavęs medikamentinį gydymą, chirurginį gydymą ir/ar radioterapiją, tačiau nepaisant šių gydymo metodų navikas progresuoja ir metastazuoja. Labai retai prolaktinoma būna aiškiai piktybinė nuo pat ligos pradžios.
Piktybinių navikų gydymas yra sudėtingas, o išgyvenamumas paprastai siekia maždaug 1 metus ([38]). Operacija gali būti reikalinga tam, kad būtų sumažinti spaudimo reiškiniai. Pacientams, sergantiems piktybine prolaktinoma, rekomenduojama skirti gydymą temozolomidu, nes keli autoriai aprašė šio vaisto efektyvų poveikį gydant piktybines prolaktinomas (27).

PROLAKTINOMOS GYDYMAS NĖŠTUMO METU

Dažniausiai gydymą dopamino agonistais rekomenduojama nutraukti ir karto sužinojus apie nėštumą. Moterims,  kurios serga invazyvia prolaktinoma arba kurioms prolaktinoma liečia regos nervų kryžmę, galima tęsti dopamino agonistus viso nėštumo metu (27). Bromokriptinas pereina placentą, tačiau stebint daugiau nei 6000 nėščių moterų, vartojusių bromokriptiną dėl hiperprolaktinemijos, įgimtų raidos defektų ar nepalankių nėštumo baigčių dažnis buvo nepadidėjęs ([39]). Ilgalaikis vaikų, kurie buvo veikiami vaistų gimdoje, stebėjimas iki 9 metų taip pat neatskleidė jokio žalingo poveikio ([40]). Kabergolinas taip pat yra saugus moterų, sergančių hiperprolaktinemija, gydymui nėštumo metu,  tačiau patirties su šiuo vaistu yra gerokai mažiau. Prospektyviniame tyrime, kuriame 80 moterų pastojo vartodamos kabergoliną ir kurioms vaistas buvo nutrauktas 5 nėštumo savaitę, visi naujagimiai gimė sveiki ir nė vienai motinai nepasireiškė naviko padidėjimas ([41]). Taigi, klinikinių tyrimų patirtis leidžia manyti, kad bromokriptinas ar kabergolinas, vartojami ankstyvuoju ar viso nėštumo laikotarpiu, neturi žalojančio poveikio vaisiui.
Nėščioms pacientėms, sergančioms prolaktinoma, nerekomenduojama monitoruoti prolaktino koncentracijos kraujyje (27). Sveikoms moterims nėštumo metu prolaktino koncentracija serume padidėja 10 kartų ir iki nėštumo pabaigos siekia nuo 150 iki 300 μg/l. Be to, hipofizės tūris padidėja daugiau nei 2 kartus, visų pirma dėl to, kad dėl estrogenų stimuliacijos daugėja laktotropinių ląstelių. Kai gydymas dopamino agonistais nutraukiamas nėštumo pradžioje, prolaktino koncentracija serume padidėja. Šis didėjimas vyksta dėl nėštumo, o ne dėl naviko augimo. Moksliniai stebėjimai rodo, jog mikroadenomų ir makroprolaktinomų simptomais pasireiškiančio augimo tikimybė nėštumo metu yra labai maža ([42]). 457 nėščių moterų, sergančių mikroadenoma, tyrimų apžvalgoje simptomus sukeliantis naviko augimas buvo stebėtas tik 2,6% atvejų (2). Tyrimuose, kuriuose, naudojant vizualizavimo būdus,  buvo tirtas naviko augimas, buvo stebėta šiek tiek didesnė naviko augimo rizika (4,5-5%) (2). Nėščioms pacientėms, sergančioms makroadenoma, simptomus sukeliančio naviko augimo rizika yra didesnė – iki 31% (2). Taigi, pacientėms, sergančioms mikroadenoma ar intraseliarine makroadenoma, nerekomenduojama atlikti hipofizės MRT nėštumo metu, nebent yra klinikinių naviko augimo įrodymų, kaip, pavyzdžiui, akipločio sutrikimai (27). Esant stiprėjančiam ar naujai atsiradusiam galvos skausmui ar regėjimo pakitimams nėščioms moterims rekomenduojama atlikti skubų regėjimo lauko tyrimą ir hipofizės MRT tyrimą be gadolinio (27).
Jei hipofizės naviko augimas pakankamai didelis, kad sukeltų masės efekto simptomus nėštumo metu, galima atnaujinti dopamino agonistų terapiją arba rekomenduoti operacinį gydymą (27). Kontroliuojamų tyrimų, analizuojančių šių gydymo būdų saugumą ir efektyvumą tokioje situacijoje, nėra atlikta.  Nenutraukiamas bromokriptino vartojimas visą nėštumo laiką buvo aprašytas tik maždaug 100 pacienčių. Šis gydymas nesukėlė žalingų pasekmių, nors buvo aprašytas vienas nenusileidusių sėklidžių ir vienas pėdos deformacijos atvejis (39). Jeigu pasireiškia simptominis prolaktinomos augimas nėštumo metu, rekomenduojama skirti gydymą bromokriptinu, nes informacijos apie tokio gydymo saugumą nėštumo metu yra daugiau. Pacientėms, kurie netoleruoja bromokriptino, gali būti skiriamas kabergolinas. Jeigu dopamino agonistų terapija nesumažina naviko dydžio ir nepalengvina simptomų, rekomenduojama chirurginė adenomos rezekcija (27).
Po gimdymo ir laktacijos periodų reikia įvertinti pacienčių, kurios prieš nėštumą buvo gydytos dopamino agonistais, gydymo atnaujinimo indikacijas. Tyrimų duomenys rodo, jog prolaktino koncentracija serume po gimdymo dažnai būna mažesnė, nei koncentracija, stebėta prieš pastojimą; kai kurioms pacientėms hiperprolaktinemija po nėštumo gali visiškai išnykti (27).

 
LITERATŪROS SĄRAŠAS:
 
 
[1]. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorgenesis: the plastic pituitary. J Clin Invest 2003;112:1603–1618

[2]. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 2006;27:485–534

.[3] Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas. N Engl J Med 2010;362:1219–1226

[4]. Schlechte JA. Clinical practice. Prolactinoma. N Engl J Med 2003;349:2035–2041

[5]. Schlechte J, el-Khoury G, Kathol M, Walkner L.  Forearm and vertebral bone mineral in treated and untreated hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1021–1026

[6]. Daly AF, Rixhon M, Adam C, Dempegioti A, Tichomirowa MA, Beckers A. High prevalence of pituitary adenomas: a crosssectional study in the province of Liege, Belgium. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4769–4775

[7]. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:377–382

[8]. Kars M, Souverein PC, Herings RM, Romijn JA, Vandenbroucke JP, de Boer A, Dekkers OM. Estimated age-and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2729–2734

[9]. Melmed S, Kleinberg D. Anterior pituitary. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. 2008;185–261

[10]. Sievertsen GD, Lim VS, Nakawatase C, Frohman LA. Metabolic clearance and secretion rates of human prolactin in normal subjects and in patients with chronic renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1980;50:846–852

[11]. Honbo KS, van Herle AJ, Kellett KA. Serum prolactin levels in untreated primary hypothyroidism. Am J Med 1978;64:782–787

[12]. Karavitaki N, Thanabalasingham G, Shore HC, Trifanescu R, Ansorge O, Meston N, Turner HE, Wass JA. Do the limits of serum prolactin in disconnection hyperprolactinaemia need re-definition? A study of 226 patients with histologically verified nonfunctioning pituitary macroadenoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65: 524–529

[13]. Sluijmer AV, Lappöhn RE. Clinical history and outcome of 59 patients with idiopathic hyperprolactinemia. Fertil Steril 1992;58:72–77

[14]. Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. The natural history of untreated hyperprolactinemia: a prospective analysis .J Clin Endoc Metab 1989;68:412–418

[15]. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JA, Giustina A. Guidelines of the Pituitary Society for the Diagnosis and Management of Pprolactinomas. Clin Eendocrinol (Oxf) 2006;65:265–273

[16]. Kearns AE, Goff DC, Hayden DL, Daniels GH. 2000 Risperidone associated hyperprolactinemia. Endocr Pract 2000;6:425–429

[17]. Barkan AL, Chandler WF. Giant pituitary prolactinoma with falsely low serum prolactin: the pitfall of the “high-dose hook effect”: case report. Neurosurgery 1998;42:913– 915; discussion 915–916

[18]. Donadio F, Barbieri A, Angioni R, Mantovani G, Beck-Peccoz P, Spada A, Lania AG. Patients with macroprolactinaemia: clinical and radiological features. Eur J Clin Invest 2007;37:552–557

[19]. McKenna TJ. Should macroprolactin be measured in all hyperprolactinaemic sera? Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:466–469

[20]. Calarge CA, Ellingrod VL, Acion L, Miller DD, Moline J, Tansey MJ, Schlechte JA. Variants of the dopamine D2 receptor gene and risperidone-induced hyperprolactinemia in children and adolescents. Pharmacogenet Genomics 2009;19:373–382

[21]. Smith S, Wheeler MJ, Murray R, O’Keane V. The effects of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. J Clin Psychopharmacol 2002;22:109–114

[22]. Misra M, Papakostas GI, Klibanski A. Effectsof psychiatric disorders and psychotropic medications on prolactin and bone metabolism. J Clin Psychiatry 2004;65:1607–1618

[23]. Johnsen E, Kroken RA, Abaza M, Olberg H, Jørgensen HA. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a cross-sectional survey. J Clin Psychopharmacol 2008;28:686–690

[24]. Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin Proc 2005;80:1050–1057

[25]. Bart G, Borg L, Schluger JH, Green M, Ho A, Kreek MJ. Suppressed prolactin response to dynorphin a1–13 in methadone-maintained versus control subjects. J Pharmacol Exp Ther 2003;306: 581–587

[26]. Luciano AA, Sherman BM, Chapler FK, Hauser KS, Wallace RB. Hyperprolactinemia and contraception: a prospective study. Obstet Gynecol 1985;65:506–510

[27]. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society Practical Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:273-288

[28]. Testa G, Vegetti W, Motta T, Alagna F, Bianchedi D, Carlucci C, Bianchi M, Parazzini F, Crosignani PG. Two-year treatment with oral contraceptives in hyperprolactinemic patients. Contraception 1998;58:69–73

[29]. Colao A, Di Sarno A, Landi ML, Scavuzzo F, Cappabianca P, Pivonello R, Volpe R, Di Salle F, Cirillo S, Annunziato L, Lombardi G. Macroprolactinoma shrinkage during cabergoline treatment is greater in naive patients than in patients pretreated with other dopamine agonists: a prospective study in 110 patients .J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2247–2252

[30]. Kharlip J, Salvatori R, Yenokyan G, Wand GS. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2428–2436

[31]. Ono M, Miki N, Kawamata T, Makino R, Amano K, Seki T, Kubo O, Hori T, Takano K. Prospective study of high-dose cabergoline treatment of prolactinomas in 150 patients. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4721–4727

[32]. Delgrange E, Daems T, Verhelst J, Abs R, Maiter D. Characterization of resistance to the prolactin-lowering effects of cabergoline in macroprolactinomas: a study in 122 patients. Eur J Endocrinol 2009;160:747–752

[33]. Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F, Ferone D, Di Renzo G, Merola B, Annunziato L, Lombardi G.  Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:876–883

[34]. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E. Dopamine agonists and the risk of cardiac valve regurgitation. N Engl J Med 2007;356:29–38

[35]. Herring N, Szmigielski C, Becher H, Karavitaki N, Wass JA. Valvular heart disease and the use of cabergoline for the treatment of prolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;70:104–108

[36]. Losa M, Mortini P, Barzaghi R, Gioia L, Giovanelli M. Surgical treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: early results and long-term outcome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3180–3186

[37]. Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37:263–275

[38]. Popadia A, Witzmann A, Buchfelder M, Eiter H, Komminoth P. Malignant prolactinoma: case report and review of the literature. Surg Neurol 1999;51:47–54; discussion 54–55

[39]. Molitch ME. Pituitary disorders during pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am 2006;35:99–116

[40]. Raymond JP, Goldstein E, Konopka P, Leleu MF, Merceron RE, Loria Y. Follow-up of children born of bromocriptine-treated mothers. Horm Res 1985;22:239–246

[41]. Ono M, Miki N, Amano K, Kawamata T, Seki T, Makino R, Takano K, Izumi S, Okada Y, Hori T. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with micro-and macroprolactinomas. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2672–2679

[42]. Kupersmith MJ, Rosenberg C, Kleinberg D. Visual loss in pregnant women with pituitary adenomas. Ann intern Med 1994;121: 473–477