Amiodaronas ir Skydliaukės ligos


AMIODARONAS IR SKYDLIAUKĖS LIGOS
Med. m. dr. Agnė Abraitienė, Karina Alsytė, Areta Birbalaitė ir Herkus Bajerčius
 


SANTRAUKA
Amiodaronas yra benzofurano darinys, vartojamas gydyti skilvelinėms ir supraventrikulinėms tachiaritmijoms. Šis vaistas priklauso III klasės antiaritminiams vaistams, nors turi visoms antiaritminių vaistų klasėms būdingų savybių. Amiodaronas dažnai pažeidžia skydliaukę – ir sveiką, ir su anksčiau diagnozuota patologija – dėl didelio jodo kiekio savo struktūroje. Vartojant amiodaroną, gali pasireikšti tiek lengvas skydliaukės funkcijos sutrikimas, tiek ryški tireotoksikozė ar hipotireozė. Amiodarono sukelta hipotireozė (ASH) prasideda dėl užsitęsusio Wolff-Chaikoff efekto. Amiodarono sukeltos tireotoksikozės (AST) 1 tipą sąlygoja dėl jodo pertekliaus suaktyvėjusi skydliaukės hormonų sintezė, o AST 2 tipą – didelis skydliaukės hormonų išsiskyrimas į kraują dėl destrukcinio tiroidito. ASH gydoma levotiroksinu. AST 1 tipas gydomas tionamidais bei kalio perchloratu, AST 2 tipas – gliukokortikoidais, o mišrus AST tipas – gliukokortikoidais ir tionamidais. Esant vaistams rezistentiškai formai, skiriamas chirurginis gydymas arba taikoma radioaktyvaus jodo terapija. Šiame straipsnyje apžvelgiama amiodarono poveikis skydliaukei BEI vaisto sukeltų skydliaukės funkcijos sutrikimų diagnostika ir gydymas.
 

ĮŽANGA
Amiodaronas – stiprus antiaritminis vaistas, dažniausiai skiriamas skilvelinių ar suprasklivelinių tachiaritmijų gydymui. Šis vaistas pradėtas vartoti daugiau kaip prieš 50 metų. Pirmaisiais dešimtmečiais amiodaronas buvo skiriamas krūtinės anginos simptomams lengvinti, ir tik vėliau pastebėtos jo antiaritminės savybės. Šis vaistas sukelia nemažai šalutinių reiškinių [1],  dažnai apribojančių jo vartojimą. Amiodaronas gali pažeisti skydliaukę, kepenis, odą, plaučius, rageną, bei kitus gyvybiškai svarbius organus [2]. Šioje apžvalgoje bus aptariamos amiodarono savybės bei galimi nepageidaujami poveikiai skydliaukei. Savo sudėtyje turėdamas didelį jodo kiekį, vaistas geba sutrikdyti hormonų metabolizmą ir sukelti skydliaukės disfunkciją [3], kuri gali svyruoti nuo subklinikinės iki klinikinės – hipotireozės ar hipertireozės – formos.
 

Amiodarono struktūra
Amiodaronas priklauso benzofurano dariniams [4]. Savo struktūra jis labai panašus į skydliaukės hormonus trijodtironiną (T3) ir tetrajodtironiną/tiroksiną (T4) [5, 6]. Kiekviena amiodarono molekulė savo sudėtyje turi po 2 jodo atomus, kurie sudaro 37% jos masės [4, 7, 8]. Taigi, vartojant standartines amiodarono dozes (100–600 mg per dieną), pacientai gauna 3–21 mg jodo per dieną, o tai yra 35–140 kartų daugiau nei rekomenduojama dienos norma (150 μg per dieną) [6, 7].
 
Farmokinetika
Amiodarono rezorbcija virškinimo trakte yra lėta, kintanti ir dalinė [9]. Vaisto biologinis prieinamumas - apie 40% [7]. Amiodarono rezorbciją gali padidinti kai kurie maisto produktai, turintys didelį kiekį riebalų [10].
Dėl sudėtyje esančio benzeno žiedo amiodaronas labai tirpus lipiduose [8]. Be to, šis vaistas pasižymi didelio tūrio pasiskirstymu organizme - apie 60 l/kg kūno masės [8, 9]. Dėl lipofiliškumo didelė vaisto koncentracija susidaro daugelyje audinių ir organų, ypač plaučiuose, kepenyse, odoje, riebaliniame audinyje, raumenyse ir skydliaukėje [4, 11]. Daugiausia amiodarono metabolizuojama kepenyse dealkilinimo būdu [4], kurio metu susidaro pagrindinis metabolitas dezetilamiodaronas (DEA) [8]. Jis yra farmakologiškai aktyvus [12, 13]. DEA farmakologinės ir toksikologinės savybės panašios į amiodarono [7]. Šis metabolitas mažiau tirpus lipiduose, todėl jo riebaliniame audinyje susikaupia mažiau [6]. DEA koncentracija miokarde gali būti 10-50 kartų didesnė negu kraujo plazmoje [13]. Vidutinis amiodarono eliminacijos pusperiodis yra 40 dienų, o jo metabolito (DEA) - 57 dienos [4, 12, 14]. Tai paaiškina, kodėl, nutraukus vaisto vartojimą, jo poveikis dar ilgai išlieka. Daugiausia amiodarono pašalinama su tulžimi ir išmatomis, ir tik nedidelė dalis gali pasišalinti su šlapimu [4, 11, 12].
 
Amiodarono poveikis skydliaukės veiklai
Kaip jau minėta, amiodaronas veikia ne tik širdį. Šio vaisto kaupimasis įvairiuose organuose sukelia daugelį šalutinių reiškinių: kvėpavimo sistemos, dermatologinius, virškinamojo trakto, neurologinius, oftalmatologinius ir skydliaukės funkcijos sutrikimus [15].
Amiodarono poveikis organizmui (šiuo atveju, skydliaukei) gali būti skirstomas į vaisto molekulės poveikį bei iš vaisto atsipalaidavusio jodo pertekliaus poveikį [8]. Jų sukeliamas pasekmes toliau galima suskirstyti į skydliaukės hormonų sintezės sutrikimus bei skydliaukės ląstelių tiesioginį pažeidimą [6]. Be to, pažeidimų atsiradimui įtakos turi aplinkos faktoriai, tokie kaip jodo paplitimas regione.
 
Skydliaukės hormonų sintezė.
Skydliaukėje gaminami du svarbūs ir tarpusavyje susiję hormonai – tiroksinas (T4) ir trijodotironinas (T3), kurie skatina daugelio organizmo ląstelių augimą, diferenciaciją ir metabolizmą. Šių hormonų sintezę ir sekreciją reguliuoja pagumburis ir priekinė hipofizės dalis.
Pagumburis išskiria tirotropiną išlaisvinantį hormoną (TRH), kuris stimuliuoja hipofizės priekinę sritį, sekretuojančią tirotropinį hormoną (TTH). Šis hormonas skatina skydliaukės folikulines ląsteles gaminti specialų baltymą tiroglobuliną, kuris vėliau išskiriamas į skydliaukės folikulų vidų, užpildytą baltymine medžiaga – koloidu.  Be to, folikulinės ląstelės kaupia jodidus, kurie, veikiant skydliaukės peroksidazei (TPO), yra oksiduojami į jodą ir išskiriami į koloidą. Koloide, veikiant TPO, jodas susijungia su tiroglobuline esančia tirozino liekana ir susidaro 3-monojodtirozinas bei 3,5-dijodtirozinas. Susijungus dviem dijodtirozinams susidaro T4, o kai monojodtirozinas susijungia su dijodtirozinu - T3. TTH skatina jodotironinų atsiskyrimą nuo tiroglobulino ir T4 bei T3 patekimą į kraują [16, 17].
Skydliaukės hormonų aktyvumą periferiniuose audiniuose reguliuoja trijų tipų dejodinazės: D1, D2, D3 [18]. Periferiniuose audiniuose I tipo 5’-dejodinazė (D1) T4 verčia į daug aktyvesnį T3 [16]. Daugiausia šio fermento randama kepenyse, inkstuose ir skydliaukėje [6]. II tipo 5’-dejodinazė (D2) randama skeleto raumenyse, centrinėje nervų sistemoje ir hipofizėje [6]. III tipo 5’-dejodinazę (D3) inaktyvuoja T4 ir T3, versdama juos į neaktyvius reversinius T3 ir T2  [6]. Pastarojo fermento daugiausia smegenyse, odoje ir placentoje [18].
 
Amiodarono molekulės bei iš vaisto atsipalaidavusio jodo pertekliaus poveikis
Amiodaronas sutrikdo dejodinazių aktyvumą. Šis vaistas periferiniuose audiniuose, ypač kepenyse, inhibuoja D1 [13]. Dėl to mažėja periferinė T4 konversija į T3, ir galiausiai sumažėja T3 koncentracija bei padidėja T4 ir reversinio T3 koncentracija [18, 19]. Minėto fermento slopinimas gali tęstis keletą mėnesių po amiodarono nutraukimo [4]. Pirmomis gydymo amiodaronu savaitėmis T3 koncentracija gali sumažėti, o T4 koncentracija gali padidėti daugiau nei 30% buvusio lygio prieš gydymą [13]. Vėliau T3 koncentracija normalizuojasi, tačiau dažniausiai vis tiek lieka arba nedaug sumažėjusi, arba ties apatine normos riba [5].
Amiodaronas taip pat slopina skydliaukės hormonų patekimą į periferinius audinius [4]. Dėl to, vartojant amiodaroną 1 - 4 mėnesius, serumo T4 kiekis gali padidėti apie 40% buvusio kiekio prieš gydymą šiuo vaistu, tačiau šis T4  koncentracijos padidėjimas nesukelia hipertireozės [13].
Amiodaronas inhibuoja ir D2 hipofizėje [6, 13]. Per pirmuosius mėnesius, vartojant amiodaroną, stebimas TTH koncentracijos padidėjimas, tačiau šis padidėjimas nėra sąlygotas hipotireozės, todėl pakaitinis gydymas levotiroksinu neskiriamas [19, 20]. Jei amiodaronas vartojamas ilgiau kaip 3 mėnesius, tuomet TTH kiekis normalizuojasi, o laisvas ir bendras T4 bei rT3 gali likti truputį padidėję [5, 19].
Amiodaronas ir jo aktyvus metabolitas (DEA) pasižymi tiesioginiu citotoksiniu poveikiu skydliaukės folikulinėms ląstelėms, todėl gali sukelti destrukcinį tiroiditą [4, 6, 8].
Su amiodaronu pasisavinamas didelis jodo kiekis, kuris, esant predisponuojančiai skydliaukės patologijai (pvz. Grave‘s ligai, autonominiams mazgams skydliaukėje ar lėtiniam autoimuniniam (Hašimoto) tiroiditui), gali sukelti hipertireozę ar hipotireozę [8].
 
AMIODARONO SUKELTA HIPOTIREOZĖ
Epidemiologija
Amiodaronas hipotireozę sukelia dažniau nei hipertireozę regionuose, kur jodo suvartojama pakankamai [19]. Įvairių studijų duomenimis,  hipotireozė pasireiškia 1–32 proc. pacientų, vartojančių amiodaroną [4, 21, 22], JAV ir Didžiojoje Britanijoje – apie 13 proc. [23]. ASH predisponuoja  moteriška lytis (moterys/vyrai santykis 1,5:1) [6], vyresnis amžius [24], Hašimoto tiroiditas [4] bei prieš vaisto vartojimą nustatyti autoantikūnai prieš TPO [23, 25]. Tikimybė moterims, kurioms iki gydymo amiodaronu randami  šie autoantikūnai, susirgti ASH yra 13,5 karto didesnė nei vyrams su neigiamu autoantikūnų tyrimu [4]. 68% pacientų su ASH prieš tai buvo diagnozuota skydliaukės patologija [26].
Dažniausiai ASH prasideda per pirmuosius terapijos amiodaronu metus [19]. Priklausomybės tarp amiodarono dozės ir ASH išsivystymo dažnio iki šiol nerasta [3, 27]. Nenustatyta ir patikimo skirtumo tarp ASH dažnio vartojant generinius ir etinius amiodarono preparatus [28]. Naujesnis preparatas dronedaronas savo sudėtyje neturi jodo, todėl sukelia mažiau šalutinių reiškinių nei amiodaronas, tačiau jis nepažymi tokiu geru antiaritminiu poveikiu [29, 30].
 
Patogenezė
Vykstant amiodarono metabolizmui kepenyse, į kraują patenka didelis laisvo jodo kiekis. Jodo koncentracija kraujyje tampa 20-40 kartų didesnė nei įprastinėmis sąlygomis [24]. Šis perteklius slopina skydliaukės hormonų sintezę bei sekreciją [23]. Laikinas jodo organifikacijos sutrikimas vadinamas Wolff-Chaikoff efektu – tai fiziologinis skydliaukės autoreguliacinis mechanizmas, apsaugantis nuo hipertireozės. Dėl ilgalaikio jodo pertekliaus šis procesas užsitęsia ir sąlygoja ASH [5]. Manoma, kad pacientams su Hašimoto tiroiditu ASH išsivysto dėl jodo sukelto nespecifinio skydliaukės folikulų pažeidimo – tai paspartina tiroidito eigą ir hipotireozės išsivystymą [4]. Kitiems pacientams jodo perteklius skydliaukės hormonų sintezę slopina dėl sutrikusios jodo organifikacijos, pasireiškiančios  jau iki vaisto vartojimo.
 
Klinikiniai simptomai
Klinikiniai simptomai panašūs į lengvos pirminės hipotireozės požymius [4, 24]. Pacientas skundžiasi nuovargiu, bendru silpnumu, susilpnėjusiu protiniu darbingumu, šalčio netoleravimu, sausa oda, obstipacijomis, kūno masės augimu [31, 32]. Jei hipotireozė sunki, gali prasidėti ventrikulinė tachikardija (torsades de pointes), miksedema [4, 6].
 
Diagnostika
Vartojant amiodaroną, skydliaukės veikla turėtų būti tiriama prieš vaisto paskyrimą, 3-4  terapijos mėnesį, o vėliau periodiškai monitoruojama visą gydymo laikotarpį ir metai po amiodarono nutraukimo. TTH koncentracijos padidėjimas po kelių savaičių nuo amiodarono paskyrimo yra svarbus prognostinis rodiklis, kad gali prasidėti ASH [19]. Nustačius padidėjusią TTH koncentraciją gydymo amiodaronu pradžioje, rekomenduojama tyrimą kartoti po 6-8 savaičių. Hipotireozė diagnozuojama nustačius aukštą TTH (dažniausiai >20 mU/l [26], kai kurioje literatūroje pateikiamas diagnostinis kriterijus TTH >4mU/l [33]) bei žemą bendrojo ar laisvojo T4 koncentraciją kraujo serume [23, 33].
 
Gydymas
Pacientai, kuriems įtariama ASH, siunčiami endokrinologo konsultacijai [24, 34].
Gydymo algoritmas:
                            

Pacientams be anksčiau buvusios skydliaukės patologijos rekomenduojama nutraukti amiodaroną ir laukti, kol normali skydliaukės veikla atsistatys. Jei šis antiaritminis vaistas pacientui būtinas, reikia skirti pakaitinę terapiją tiroksinu [23]. Nutraukus amiodarono vartojimą, kartais skiriama kalio perchlorato, kad būtų sutrumpintas laikotarpis iki eutirozės sugrįžimo [4].
Pacientui, kuriam skydliaukės liga diagnozuota jau anksčiau, terapija amiodaronu gali būti tęsiama, papildomai skiriant tiroksino [23]. Jei pacientas vartojo tiroksiną iki amiodarono paskyrimo, atsižvelgiant į skydliaukės funkciją, padidinama tiroksino dozė [4].
Skydliaukės hormonų pakaitinę terapiją reikėtų taikyti pacientams, kurių TTH koncentracija didesnė nei 10 mIU/l (net jei klinikiniai hipotireozės simptomai dar nepasireiškė) [24, 35]. Pirmojo pasirinkimo vaistas – levotiroksinas [6]. Pradedama nuo mažų dozių (25-50 μg/d) [1, 26, 33]. Jos koreguojamos kas 4-6 savaičių, kol serumo TTH lygis grįžta į normos ribas [33]. Atsižvelgiant į tai, kad daugelis pacientų, vartojančių amiodaroną, serga širdies ligomis ir aritmijomis, rekomenduojama TTH koncentraciją palaikyti viršutinėje normos pusėje [4]. ASH gydyti reikia didesnių levotiroksino dozių nei pirminės hipotireozės atveju, nes amiodaronas slopina D2 veikimą hipofizėje – dėl to sutrinka T4 vertimas į T3 [26]. Vis dėlto rekomenduojama neviršyti 1,5 µg/kg/d levotiroksino dozės [36].
Nutraukus amiodaroną galima spontaninė ASH remisija [6]. Kelių studijų metu nustatyta, kad spontaninė ASH remisija po amiodarono nutraukimo įvyko visiems pacientams, kuriems anksčiau nebuvo nustatyta skydliaukės patologija, tačiau spontaninis pasveikimas įvyko tik daliai asmenų su anksčiau buvusia skydliaukės patologija [25, 27]. Jei amiodarono terapija tęsiama, ASH gali pereiti į destrukcinę amiodarono sukeltą tireotoksikozę [24].
 
AMIODARONO SUKELTA TIREOTOKSIKOZĖ
Epidemiologija
Amiodarono sukelta tireotoksikozė (AST) dažnesnė jodo trūkumo vietovėse [37]. Tai yra aktualu ir mums, nes Lietuva priskiriama vidutinio jodo trūkumo regionui [38]. AST paplitimas tarp vyriškos ir moteriškos lyties yra 3:1[39], pasireiškimo dažnis tarp vartojančių amiodaroną – 5-10% [40]. AST gali atsirasti bet kuriuo gydymo amiodaronu metu bei 6-9 mėn. po gydymo dėl ilgo vaisto skilimo pusperiodžio ir susidariusio jodo pertekliaus [41].
 
Etiologija, patogenezė
Amiodarono poveikis skydliaukei gali būti skirstomas į vaisto molekulės poveikį bei iš vaisto atsipalaidavusio jodo pertekliaus poveikį.
Jodo perteklius, gaunamas su amiodaronu, gali sukelti Jod-Basedow efektą, kuris pasireiškia hipertireoze dėl skydliaukės hormonų sekrecijos suaktyvėjimo esant jodo pertekliui. Šis efektas pasitaiko jodo trūkumo vietovėse (prie jodo trūkumo prisitaikiusi, hiperplazavusi skydliaukė gauna daugiau jodo, joje suaktyvėja T4 ir T3 sintezė, ji tampa perteklinė), taip pat turintiems autoimuninių ar mazginių skydliaukės pakitimų [42]. Jodo perteklius taip pat gali sukelti tiesioginį toksinį poveikį skydliaukės ląstelėms ir to sąlygotą hipertireozę dėl padidėjusio skydliaukės hormonų patekimo į kraują [43]. Be to, pati amiodarono molekulė gali sukelti tiesioginį skydliaukės ląstelių pažeidimą [4].
 
Klinikiniai simptomai
AST pirminis pasireiškimas dažnai susijęs su gydomos širdies ligos simptomų sustiprėjimu ar atsinaujinimu. Tai gali būti padidėjęs skilvelinių aritmijų dažnis ir stiprumas, atsinaujinusios ar padažnėjusios širdyje implantuoto kardioverterio-defibriliatoriaus iškrovos [4]. Yra pastebėta, kad sergantiems prieširdžių virpėjimu ir vartojantiems varfariną išsivysčius AST gali padidėti INR indeksas, nes hipertireozė pagreitina krešėjimo faktorių degradaciją, tokiu būdu santykinai „sustiprėja“ varfarino poveikis nekeičiant dozės. Todėl, esant nepaaiškinamam INR padidėjimui vartojantiems amiodaroną, reikėtų įtarti AST [44]. AST taip pat gali pasireikšti gūžio ar oftalmopatijos požymiais, ypač jei pacientas iki amiodarono vartojimo sirgo Graves‘o liga [4].
 
AST klasifikacija ir diagnostika
AST paprastai diagnozuojama, kai kraujo serume randama sumažėjusi TTH bei padidėjusi bendro ar laisvo T3 koncentracija. Serumo T4 koncentracijos nustatymas nėra toks patikimas, nes amiodarono terapijos pradžioje neretai dėl sumažėjusios T4 konversijos į T3 būna padidėjusi T4 koncentracija net ir nesant hipertireozės [45]. Patogeneziškai AST skiriama į du tipus. 1 tipo AST sukeliama dėl Jod-Basedow efekto, esant sutrikusiai skydliaukės autoreguliacijai. Kaip minėta, ji dažnesnė jodo trūkumo regionuose ir asmenims, turintiems besimptomę ar kliniškai pasireiškusią skydliaukės patologiją (pvz., difuzinį ar mazginį gūžį ir Graves‘o ligą), kurios pasekoje  jodo pertekliaus fone atsiranda „skydliaukės autonomija“ [6]. Šiam AST tipui būdinga padidėjusios antikūnų prieš tiroglobuliną, TPO bei antikūnų prieš TTH receptorius koncentracijos [46], o skydliaukės scintigrafijoje radionuklido kaupimas skydliaukėje paprastai būna didesnis nei 10% [4]. Be to, esant 1 tipo AST, skydliaukės ultragarsinio tyrimo metu išmatuojama normali arba suintensyvėjusi kraujotaka [47].
 2 tipo AST atsiranda dėl amiodarono sukelto skydliaukės uždegimo – tiroidito – iki tol sveikoje skydliaukėje [6]. Uždegimą sukelia jodo pertekliaus ir paties amiodarono tiesioginis toksinis poveikis ląstelėms. Šio AST tipo atveju būna ženkliai padidėjusi interleukino-6 koncentracija kraujyje, o histologiškai stebimas folikulų pažeidimas, fibrozė, epitelio atrofija ir limfocitų infiltracija [48]. 2 tipo AST atveju radionuklido sukaupimas skydliaukėje nesiekia 1% [4], o ultragarsinio tyrimo metu stebima sumažėjusi skydliaukės kraujotaka [47]. Vis dėlto neretai abu AST tipai pasireiškia kartu ir tai dar apsunkina AST diferencinę diagnostiką  bei gydymą [6]. Žemiau pateiktoje lentelėje pateikiami AST tipų skirtumai:
 

 
1 tipo AST 2 tipo AST
Atsiranda esant skydliaukės patologijai Taip Ne
Patogenetinis mechanizmas Perteklinė skydliaukės hormonų gamyba esant jodo pertekliui Perteklinis skydliaukės hormonų išskyrimas dėl destrukcinio tiroidito
Gūžys Dažniausiai difuzinis ar mazginis Retais atvejais nedidelis difuzinis
Radioaktyvaus jodo kaupimas skydliaukėje Žemas, normalus ar padidėjęs Žemas
Serumo Il-6 koncentracija Normali ar šiek tiek padidėjusi Ženkliai padidėjusi
Spontaninė remisija Mažai tikėtina Labiau tikėtina
Gydymas Tionamidai ir kalio perchloratas Gliukokortikoidai
Vėliau atsirandantis hipotireozė Nebūdinga Galima
Amiodarono indukuotos tirotoksikozės tipų charakteristika [49]
 
Profilaktika
Profilaktinis skydliaukės veiklos tikrinimas vartojant amiodaroną būtinas, nes esant AST hipertireozės simptomų gali ir nebūti. Taip yra dėl to, kad vartojant amiodaroną sumažėja T4 konversija į aktyvųjį T3, be to, pats amiodaronas pasižymi antiadrenerginiu veikimu, dėl kurio maskuojamas skydliaukės hormonų poveikis širdžiai, taigi maskuojami pagrindiniai AST simptomai [4]. Pagrindinis profilaktinės patikros metodas – TTH bei tironinų (T3 ir T4) koncentracijos kraujyje nustatymas [6]. Kartu su hormonų tyrimais rekomenduojama atlikti skydliaukės antikūnų tyrimus bei ultragarsinį skydliaukės tyrimą, jei pacientui yra ar anksčiau buvo diagnozuota skydliaukės patologija ar yra skydliaukės ligos šeimoje, arba jei čiuopiami skydliaukės pakitimai [41]. Laiku diagnozuoti AST ir laiku pradėti gydymą yra labai svarbu, nes AST yra susijusi su padidėjusia miokardo infarkto, insulto, skilvelinių aritmijų rizika [51].
 
 
Gydymas
Diagnozavus AST pirmiausia reikia nuspręsti, ar galima tęsti gydymą kordaronu, ar šį vaistą reikia nutraukti. Šis sprendimas turi būti priimtas atsižvelgus į širdies ligą, alternatyvių širdies aritmijų gydymo būdų prieinamumą bei AST tipą. Tęsiant amiodarono skyrimą, išliekantis padidėjęs jodo kiekis kraujyje sumažina tionamidų efektyvumą ir eutirozės atstatymo galimybes esant 1 tipo AST. Svarbu paminėti tai, kad amiodaronas pasižymi β-adrenoreceptorius blokuojančiu poveikiu bei slopina tironinų konversiją iš T4 į T3, todėl amiodarono terapijos nutraukimas išsivysčius AST gali ne pagerinti, bet pabloginti tireotoksikozės poveikį širdžiai [6, 53].  
Nutraukus gydymą amiodaronu, AST apie 20% atvejų praeina savaime – tai būdinga 2 tipo AST [50]. Daugelio pacientų skydliaukės veikla normalizuojasi 3-5 mėnesiai po amiodarono nutraukimo. Kartais spontaninė 2 tipo AST remisija įvyksta nepaisant tęsiamo gydymo amiodaronu, tačiau spontaninis pasveikimas nebūdingas 1 tipo AST.
1 tipo AST gydymo principas – skydliaukės hormonų sintezės slopinimas tionamidais (metimazoliu 40-60 mg, propiltiouracilu 600 – 800 mg/d) [6]. Dėl sukaupto didelio hormonų kiekio skydliaukėje tionamidų efektas gali pasireikšti tik 2-4 mėn. po gydymo pradžios. Pasiekus eutirozę, tionamidų dozės mažinamos iki palaikomosios dozės, kuri tęsiama 6-18 mėnesius, kol metabolizuojamas visas perteklinis organizme susikaupęs J kiekis. 1 tipo AST gydymo alternatyva – KClO4 (kalio perchloratas). Šis vaistas blokuoja tironinų sintezę – sutrikdo jodidų „sugavimą“ skydliaukėje, taip sutrikdydamas jodidų oksidaciją ir panaudojimą skydliaukės hormonų sintezėje. Vis dėlto gydymas kalio perchloratu naudojamas retai, nes jis ne visiems veiksmingas, be to, ilgalaikis gydymas toksiškas kraujodaros sistemai - sukelia agranuliocitozę ir aplastinę anemiją [4, 52].
2 tipo AST gydymas – priešuždegiminis. Šiam tipui taikomas gydymas gliukokortikoidais (prednizolonas 30-40 mg per parą 1-3 mėn.) [4, 53]. Gliukokortikoidai mažina ląstelių pažeidimą, uždegimines reakcijas bei slopina periferinę T3 gamybą iš T4. Klinikinis ir biocheminis tireotoksikozės pagerėjimas stebimas jau po 1 savaitės nuo gydymo pradžios. Gydymas gliukokortikoidais paprastai tęsiamas iki tol, kol normalizuojasi T4 koncentracija kraujyje.
Esant neaiškiam ar mišriam AST tipui gali būti skiriamas gydymas gliukokortikoidų ir tionamidų deriniu [4]. Jei klinikinis tireotoksikozės pagerėjimas pasiekiamas greitai po gydymo pradžios, manoma, kad vyrauja 2 tipo AST, todėl tionamidų dozės gali būti greitai mažinamos ir šis gydymas nutraukiamas.  Jei pradinis kombinuotos gliukokortikoidų ir tionamidų terapijos efektas yra nedidelis, galvojama apie 1 tipo AST. Tokiu atveju gliukokortikoidų dozės mažinamos ir gydymas šiais vaistais nutraukiamas, tęsiant ilgalaikį tionamidų skyrimą. 
AST gydymui gali būti taikomi ir radikalūs gydymo metodai – radioaktyvus jodas arba chirurginė intervencija. Radiojodo terapija naudojama retai ir tik tiems pacientams, kuriems nepaisant gydymo amiodaronu išlieka pakankamas jodo kaupimas skydliaukėje. Radioaktyvus jodas skiriamas dažniausiai tiems pacientams, kuriems planuojama atnaujinti amiodarono skyrimą.
Chirurginis gydymas gali būti naudingas tuomet, kada esant širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijoms reikalinga greita intervencija. Praeityje buvo diskutuojama, ar saugu sergantiems širdies ligomis taikyti chirurginį gydymą, įskaitant ir anesteziją operacijos metu, tačiau tyrimai parodė, kad vis dėlto tokio gydymo nauda didesnė nei rizika [6]. Totali arba beveik totali tiroidektomija rekomenduojama ir tiems pacientams, kuriems gydymas amiodaronu yra gyvybiškai reikalingas, tačiau sukelia medikamentinėmis priemonėmis sunkiai kontroliuojamą  recidyvuojančią  AST.
 
IŠVADOS:
Amiodaronas – efektyvus antiaritminis vaistas, dažnai sukeliantis skydliaukės disfunkciją. Ji gali varijuoti nuo subklinikinės formos iki žymios hipotireozės ar tireotoksikozės. ASH diagnostika ir gydymas nesukelia didesnių sunkumų. ASH būdinga aukšta TTH (dažniausiai >20 mU/l) bei žema bendrojo bei laisvojo T4 koncentracija kraujo serume. Dažniausiai šiuo atveju galima toliau vartoti amiodaroną, skiriant pakaitinę hormonų terapiją levotiroksinu. Diferencijuoti ir gydyti 1 ir 2 tipo amiodarono sukeltą tireotoksikozę sudėtingiau. Kraujo serume randama sumažėjusi TTH bei padidėjusi bendro ar laisvo T3 koncentracija. Paprastai AST 1 tipas gydomas tionamidais, o AST 2 tipas – gliukokortikoidais. Esant vaistams rezistentiškai formai, skiriama radioterapija ar chirurginis gydymas. Mišrus AST tipas gydomas gliukokortikoidų ir tionamidų deriniu.
 
Šaltiniai:
1.         Porsche, R. and Z.R. Brenner, Amiodarone-induced thyroid dysfunction. Crit Care Nurse, 2006. 26(3): p. 34-42.
2.         Zimetbaum, P., Amiodarone for Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine, 2007. 356(9): p. 935-941.
3.         Bouvy, M.L., et al., Amiodarone-induced thyroid dysfunction associated with cumulative dose. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2002. 11(7): p. 601-606.
4.         Martino, E., et al., The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev, 2001. 22(2): p. 240-254.
5.         Basaria, S. and D.S. Cooper, Amiodarone and the thyroid. Am J Med, 2005. 118(7): p. 706-714.
6.         Cohen-Lehman, J., et al., Effects of amiodarone therapy on thyroid function. CORD Conference Proceedings, 2010. 6(1): p. 34-41.
7.         Han, T.S., G.R. Williams, and M.P. Vanderpump, Benzofuran derivatives and the thyroid. Clin Endocrinol (Oxf), 2009. 70(1): p. 2-13.
8.         Narayana, S.K., D.R. Woods, and C.J. Boos, Management of amiodarone-related thyroid problems. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 2011. 2(3): p. 115-126.
9.         Libby, P., et al., Braunwald's Heart Disease E-Book: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 2-Volume Set2007: Elsevier Health Sciences.
10.       Meng, X., et al., Bioavailability of amiodarone tablets administered with and without food in healthy subjects. Am J Cardiol, 2001. 87(4): p. 432-435.
11.       Singh, B.N., Amiodarone as paradigm for developing new drugs for atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol, 2008. 52(4): p. 300-305.
12.       Ursella, S., et al., Amiodarone-induced thyroid dysfunction in clinical practice. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2006. 10(5): p. 269-278.
13.       Newman, C.M., et al., Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart, 1998. 79(2): p. 121-127.
14.       Eskes, S.A. and W.M. Wiersinga, Amiodarone and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009. 23(6): p. 735-751.
15.       Vassallo, P. and R.G. Trohman, Prescribing amiodarone: an evidence-based review of clinical indications. JAMA, 2007. 298(11): p. 1312-1322.
16.       Despopoulos, A. and S. Silbernagl, Color atlas of physiology2003: Thieme.
17.       Guyton, A.C. and J.E. Hall, Textbook of medical physiology2006: Elsevier Saunders.
18.       Bianco, A.C. and B.W. Kim, Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest, 2006. 116(10): p. 2571-2579.
19.       Kennedy, R.L., H. Griffiths, and T.A. Gray, Amiodarone and the thyroid. Clin Chem, 1989. 35(9): p. 1882-1887.
20.       Burger, A., et al., Effect of amiodarone on serum triiodothyronine, reverse triiodothyronine, thyroxin, and thyrotropin. A drug influencing peripheral metabolism of thyroid hormones. J Clin Invest, 1976. 58(2): p. 255-259.
21.       Jaggarao, N.S., et al., The effects of amiodarone on thyroid function. PGMJ, 1982. 58(685): p. 693-696.
22.       Batcher, E.L., et al., Thyroid function abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrial fibrillation. CORD Conference Proceedings, 2007. 120(10): p. 880-885.
23.       Turner, H.E. and J.A.H. Wass, Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes2009: Oxford University Press.
24.       Mosher, M.C., Amiodarone-induced hypothyroidism and other adverse effects. Dimens Crit Care Nurs, 2011. 30(2): p. 87-93.
25.       Martino, E., et al., Amiodarone iodine-induced hypothyroidism: risk factors and follow-up in 28 cases. Clin Endocrinol (Oxf), 1987. 26(2): p. 227-237.
26.       Hema Padmanabhan, M., Amiodarone and thyroid dysfunction. South Med J, 2010. 103(9): p. 922-930.
27.       Sanmartí, A., et al., Chronic administration of amiodarone and thyroid function: a follow-up study. Am Heart J, 1984. 108(5): p. 1262-1268.
28.       Tsadok, M.A., et al., Amiodarone-induced thyroid dysfunction: brand-name versus generic formulations. CMAJ, 2011.
29.       Penugonda, N., A. Mohmand-Borkowski, and J.F. Burke, Dronedarone for atrial fibrillation: How does it compare with amiodarone? Cleve Clin J Med, 2011. 78(3): p. 179-185.
30.       JY, L.E.H., et al., A Short-Term, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Dronedarone versus Amiodarone in Patients with Persistent Atrial Fibrillation: The DIONYSOS Study. J Cardiovasc Electrophysiol, 2010.
31.       Hawthorne, G.C., et al., Amiodarone-induced hypothyroidism. A common complication of prolonged therapy: a report of eight cases. Arch Intern Med, 1985. 145(6): p. 1016-1019.
32.       Kessenich, C.R. and D.A. Higgs, Understanding amiodarone-induced hypothyroidism. Nurse Pract, 2010. 35(6): p. 14-15.
33.       Heufelder, A.E.W., Wilmar M., Störungen der Schilddrüsenfunktion: durch Amiodaron Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Dtsch Arztebl, 1999. 96(13).
34.       Vanderpump, M.P., et al., Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. The Research Unit of the Royal College of Physicians of London, the Endocrinology and Diabetes Committee of the Royal College of Physicians of London, and the Society for Endocrinology. BMJ, 1996. 313(7056): p. 539-544.
35.       Surks, M.I., et al., Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA, 2004. 291(2): p. 228-238.
36.       Kahaly, G.J.D., Markus; Gärtner, Roland; Mann, Klaus; Dralle, Henning, Amiodaron und Schilddrüsendysfunktion. Dtsch Arztebl, 2007. 104(51-52).
37.       Martino, E., et al., Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern Med, 1984. 101(1): p. 28-34.
38.       Andersson, M., et al., Current global iodine status and progress over the last decade towards the elimination of iodine deficiency. Bull World Health Organ, 2005. 83(7): p. 518-525.
39.       Sidhu, J. and D. Jenkins, Men are at increased risk of amiodarone-associated thyrotoxicosis in the UK. QJM, 2003. 96(12): p. 949-950.
40.       Harjai, K.J. and A.A. Licata, Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med, 1997. 126(1): p. 63-73.
41.       Trip, M.D., W. Wiersinga, and T.A. Plomp, Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Am J Med, 1991. 91(5): p. 507-511.
42.       Daniels, G.H., Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(1): p. 3-8.
43.       Nyström, E., et al., Thyroid Disease in Adults2010: Springer.
44.       Kurnik, D., et al., Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland. Medicine (Baltimore), 2004. 83(2): p. 107-113.
45.       Amico, J.A., et al., Clinical and chemical assessment of thyroid function during therapy with amiodarone. Arch Intern Med, 1984. 144(3): p. 487-490.
46.       Bogazzi, F., et al., The various effects of amiodarone on thyroid function. Thyroid, 2001. 11(5): p. 511-519.
47.       Bogazzi, F., et al., Color flow Doppler sonography rapidly differentiates type I and type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Thyroid, 1997. 7(4): p. 541-545.
48.       Bartalena, L., et al., Interleukin-6: a marker of thyroid-destructive processes? J Clin Endocrinol Metab, 1994. 79(5): p. 1424-1427.
49.       Martini, L., Encyclopedia of Endocrine Diseases2004: Elsevier Academic Press.
50.       Eaton, S.E., et al., Clinical experience of amiodarone-induced thyrotoxicosis over a 3-year period: role of colour-flow Doppler sonography. Clin Endocrinol (Oxf), 2002. 56(1): p. 33-38.
51.       Yiu, K.H., et al., Amiodarone-induced thyrotoxicosis is a predictor of adverse cardiovascular outcome. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 94(1): p. 109-114.
52.       Wolff, J., Perchlorate and the thyroid gland. Pharmacol Rev, 1998. 50(1): p. 89-105.
53.       Bartalena, L., F. Bogazzi, and E. Martino, Amiodarone-induced thyrotoxicosis: a difficult diagnostic and therapeutic challenge. Clin Endocrinol (Oxf), 2002. 56(1): p. 23-24.